自闭症（ASD，亦称孤独症）是一种慢性神经发育疾病，临床表现为社交沟通困难、兴趣受限和重复行为等[1]。
ASD病因复杂，遗传和环境因素都被认为会导致ASD[1]。据估计，ASD全球平均患病率约为1%，发达国家患病率约为1.5%[1]。目前，针对ASD核心症状，尚无有效治疗药物[1]。
越来越多的证据表明ASD和炎症性肠病（IBD）存在联系。有研究发现，接近50%的ASD患者会出现胃肠道症状[2]。一项回顾性病例队列研究也指出，与对照组相比，ASD儿童被诊断患有克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC）的概率分别高47%和94%[3]（克罗恩病和UC是IBD的主要亚型）。
(相关资料图)
众所周知，IBD是一种慢性自身免疫疾病，临床表现为免疫系统失调、肠道微生物群改变、微量营养素吸收不良和贫血[4]。父母罹患IBD的这些临床特征是否与孩子ASD存在关联，目前知之甚少。
近日，由英国布里斯托大学的Christina Dardani领衔的研究团队，在《自然·医学》期刊发表重要研究成果[5]。
她们通过四项互补的遗传和流行病学研究发现，父母，特别是母亲，罹患IBD与孩子罹患ASD风险增加密切相关。
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接下来我们就一起来看看Dardani团队是如何开展这项研究的。
为了深入探索父母IBD与后代ASD之间的关系，Dardani团队开展了四项调查（图1）。
这四项研究包括：①瑞典的全国性队列研究“瑞典精神病学”（Psychiatry Sweden），评估父母诊断为IBD及其亚型与孩子ASD之间的关联；②全基因组关联研究（GWAS），分析IBD及其亚型与ASD的遗传相关性；③英国一项队列研究，多基因关联分析母亲IBD及其亚型的遗传易感性与孩子ASD特征的联系；④孟德尔随机化分析（MR），评估IBD遗传易感性对ASD的潜在因果影响。
“瑞典精神病学”是一项包含超过200万对亲子对的大型人口队列。经过筛选，这个研究最终纳入了1282494名母亲、1285719名父亲及2324227名儿童。为评估父母IBD及其亚型与孩子ASD之间的关联，研究者运用逻辑回归，共建立了3种模型。
模型1（Model1）是粗略模型。模型2（Model2）为调整与ASD有关的协变量后建立的模型，研究者调整的协变量包括分娩时的父母年龄、移民身份、受教育程度、出生时家庭收入五分位数、孩子出生前父母的精神病诊断史、孩子的性别、出生年份和出生顺序等。为了降低模型2中潜在偏倚误差，研究者进一步调整并建立了模型3（Model3）。
未经调整的分析表明，父母患IBD及其亚型与孩子患ASD密切相关（图2，Model1、2）。即使调整相关因素后，母亲患IBD仍与孩子患ASD显著相关（图2，OR=1.32，p<0.001）。
在对母亲患UC或克罗恩病与孩子ASD的分析中，也观察到类似的结果（图2）。与母亲相比，父亲IBD与孩子ASD关联较弱，但仍显著相关（图2，OR=1.09，p=0.012）。
研究者随后利用GWAS汇总了最新的IBD数据，使用连锁不平衡回归（LDSC）分析发现，ASD的遗传易感性与IBD、UC或克罗恩病之间不存在遗传相关性。
之前已有研究表明，多基因风险评分（PRS）能够估计个人对复杂性状的潜在遗传风险，而且PRS评分与患病概率呈正相关。在此背景下，研究者分析了来自英国的Avon父母和儿童出生队列（ALSPAC）的个体水平基因型和表型数据。
这个研究共纳入了ALSPAC队列7348名母亲和7503名儿童的相关数据。PRS分析表明，母亲UC和克罗恩病的多基因风险与孩子更高的ASD平均评分显著相关（图3，UC：βPRS=0.02，P =0.03；克罗恩病：βPRS=0.03，P=0.004）。让研究人员意外的是，孩子的IBD及其亚类多基因风险评分与ASD无关（图3）。
MR是一种因果推理方法，可以克服观察和PRS方法的局限性。基于工具变量分析的原理，MR可评估对感兴趣结果的因果影响。因此，在满足某些假设下，MR可以生成无偏因果效应估计。
在一个双向MR分析中，研究者共纳入了18381例ASD病例和27969例对照。研究者使用GWAS汇总数据，提取了与IBD、克罗恩病和UC密切相关（P≤5.0-7）的常见遗传变异，在排除智力缺陷的遗传倾向性后，评估了IBD及其亚型对ASD的因果效应，反之亦然。
研究者发现，父母患UC的遗传易感性与孩子患ASD存在因果关系（图4，OR=1.04，P=0.006），但IBD和克罗恩病的遗传易感性对ASD影响较弱。研究者还发现，父母患ASD的遗传易感性与孩子患IBD、UC或克罗恩病之间没有因果关系（图4）。
总的来说，这项研究结合了四项互补的遗传和流行病学研究，从不同角度阐明，父母IBD与孩子ASD存在关联，而且母亲效应更强。
这种关联暗示我们，母体遗传因素可能会影响胎儿在子宫内的大脑发育。后续如果深入研究背后的机制，研究者有望解析ASD背后的病因。
参考文献
[1]Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder. Lancet. 2018;392(10146):508-520. doi:10.1016/S0140-6736(18)31129-2
[2]Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism Res. 2018;11(1):24-36. doi:10.1002/aur.1854
[3]Lee M, Krishnamurthy J, Susi A, et al. Association of Autism Spectrum Disorders and Inflammatory Bowel Disease. J Autism Dev Disord. 2018;48(5):1523-1529. doi:10.1007/s10803-017-3409-5
[4]Graham DB, Xavier RJ. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020;578(7796):527-539. doi:10.1038/s41586-020-2025-2
[5]Sadik A, Dardani C, Pagoni P, et al. Parental inflammatory bowel disease and autism in children [published online ahead of print, 2022 Jun 2]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01845-9. doi:10.1038/s41591-022-01845-9
此外，这项研究拓展了我们对ASD的生物学理解，有助于开发对抗ASD的治疗和预防策略。
当然，这项研究也存在局限性，例如这项研究的分析结果主要来源于欧洲人种的数据，这会影响相关结论的普遍性和可靠性，因此未来有必要对不同人种的数据进行探究。
